La technique d’association n’a pas toujours porté ses fruits, mais à partir de 2007, les recherches génétiques ont porté leurs fruits pour la drépanocytose. Dans une étude, par exemple, une équipe italienne a étudié l’ADN de milliers de Sardes (dont certains souffraient de bêta-thalassémie, un autre trouble de l’hémoglobine très répandu sur l’île), ainsi que d’Américains atteints de drépanocytose. Lorsqu’ils ont comparé l’ADN de chaque personne avec la quantité d’hémoglobine fœtale que chacun possédait, des variations continuaient à apparaître dans un gène : BCL11A.
Ce gène était loin des séquences de l’hémoglobine – en fait, sur un chromosome totalement différent. Et jusque-là, il était surtout connu pour son lien avec certains cancers. C’était une surprise complète. « Aucun examen séquentiel ne vous aurait dit quoi rechercher », dit maintenant Orkin. Mais le signal retentissant leur a dit que cela pourrait être le mécanisme de contrôle. Orkin aime illustrer l’impact de cet indice par une citation de Marcel Proust : « Le seul véritable voyage de découverte ne consiste pas à chercher de nouveaux paysages mais à avoir de nouveaux yeux. »
Tous les yeux étaient maintenant rivés BCL11A. Et très vite, les étudiants et stagiaires d’Orkin ont montré qu’il pouvait contrôler l’hémoglobine fœtale. En fait, il s’agissait d’un facteur de transcription, un type de gène qui contrôle d’autres gènes. En éteignant BCL11A ils ont pu relancer la production d’hémoglobine fœtale dans les cellules cultivées dans leur laboratoire et plus tard, en 2011, ils ont montré que les souris pouvaient être guéries de la drépanocytose de la même manière. « Cela signifie que si vous pouviez faire cela à un patient, vous pourriez le guérir », explique Orkin.
Cependant, chez les humains, cela ne serait pas aussi simple que de désactiver complètement le gène. BCL11A s’avère être un gène important, et sa perte n’était finalement pas bonne pour les souris. Une étude a révélé que les souris qui en manquaient étaient pour la plupart mortes dans les six mois. Mais ensuite vint un autre coup de chance. Ces succès de l’étude sur la Sardaigne ? Ils se sont retrouvés regroupés dans une région spéciale du BCL11A gène, appelé « activateur érythroïde », qui n’était actif que lors de la production de globules rouges.
Considérez-le comme une pédale d’accélérateur pour BCL11A, mais qui est exclusivement utilisé lorsqu’une cellule souche fabrique des globules rouges – un gros travail, d’ailleurs, puisque votre corps en fabrique quelques milliards chaque jour. «C’est absolument spécifique à une cellule», explique Orkin. Et cela signifiait que l’accélérateur pouvait être manipulé : « Nous étions passés du génome entier à un seul. [site] que nous pourrions exploiter thérapeutiquement.
Cible du médicament
Ce changement était avant tout une question de curiosité scientifique. Mais maintenant, des chercheurs de Harvard et d’une entreprise avec laquelle ils avaient collaboré, Sangamo Biosciences, ont commencé à définir un traitement. Ils ont parsemé l’enhancer de toutes les modifications dommageables possibles – « comme une bande de BB », explique Bauer, qui a effectué le travail à Harvard. Finalement, ils ont trouvé la solution parfaite : un seul montage perturbateur qui réduirait BCL11A d’environ 70 %, et permettent par conséquent d’augmenter l’hémoglobine fœtale.
La cible de l’édition, une courte série de quelques lettres d’ADN, n’apparaît jamais ailleurs dans le génome de la plupart des gens. C’est important, car une fois programmé, CRISPR coupera la séquence cible correspondante à chaque fois qu’il la rencontrera, que vous le souhaitiez ou non. Créer des modifications supplémentaires involontaires est considéré comme dangereux, mais Bauer affirme n’avoir trouvé qu’un seul de ces sites « hors cible », qui, selon lui, apparaîtra dans le génome d’environ 10 % des Afro-Américains. Mais son emplacement n’est pas dans un gène, donc les modifications accidentelles ne devraient pas avoir d’importance. Bauer pense que le risque, quel qu’il soit, est probablement bien inférieur au danger posé par la drépanocytose.
HÔPITAL POUR ENFANTS DE BOSTON
Certains signes indiquent que le laboratoire d’Orkin a peut-être trouvé une modification parfaite, difficile à améliorer. Son institution, le Boston Children’s Hospital, a breveté les découvertes, et plus tard CRISPR Therapeutics et Vertex ont accepté de payer les droits d’utilisation de la modification. Ils verseront probablement également des redevances une fois le traitement mis en vente. Orkin m’a dit qu’il pensait que les sociétés avaient essayé de développer une alternative – un montage différent, à proximité – mais n’avaient pas réussi. «Ils ont essayé de trouver un meilleur [one] mais ils ne le pouvaient pas », explique Orkin. « Nous avons tout. »